Additive Fertigung von Medikamenten. (Bild: THM)
Die Anfänge des 3D-Drucks im medizinisch-pharmazeutischen Bereich liegen bereits am Ende des 20. Jahrhunderts. Er wurde erstmals zum Herstellen von Prothesen angewendet und ist mittlerweile eine alternative Produktionsmethode für deren kostengünstiges Fertigen. Im Vergleich dazu steckt der 3D-Druck bei der Herstellung von Arzneimitteln noch in den Kinderschuhen. Im Jahr 2015 wurde von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) mit dem Medikament Spritam von Aprecia Pharmaceuticals, Blue Ash, Ohio, USA, das erste und bislang einzige 3D-gedruckte Arzneimittel zugelassen.
Prothesen sind Medizinprodukte und unterliegen dem Medizinproduktegesetz (MPG). Arzneimittel sind hingegen dem deutlich strengeren Arzneimittelgesetz (AMG) untergeordnet. Das AMG fordert, anders als das MPG, für Arzneimittel eine strikte Herstellung gemäß der „Guten Herstellungspraxis“ (englisch: Good Manufacturing Practice, GMP) mit dem Ziel, sichere, wirksame und unbedenkliche Arzneimittel auf den Markt zu bringen. Die GMP-Richtlinie regelt alle Maßnahmen, die zur Qualitätssicherung eines Arzneimittels oder Wirkstoffs im Rahmen der Herstellung, Prüfung und Lagerung notwendig sind. Dementsprechend ist das Implementieren von neuen, noch nicht GMP konformen Produktionsprozessen zur Arzneimittelherstellung sehr langwierig.
Personalisierte Medizin
Bislang verfolgen Hersteller von Arzneimitteln den Ansatz, in kürzester Zeit möglichst große Stückzahlen von Arzneiformen mit identischer Dosierung, Größe und Form herzustellen, die vielen Patienten einen aussichtsreichen Therapieerfolg versprechen. Aufgrund der Diversität der Menschen und deren individuellen Anforderungen an eine medikamentöse Therapie hilft dieser One-Size-fits-All- Ansatz nicht allen Patienten. Resultate der bisherigen Herangehensweise können unerwünschte Nebenwirkungen und das Ausbleiben des Behandlungserfolges aufgrund einer zu niedrigen Dosierung sein. Genau hier hat der 3D-Druck seine Nische gefunden – die Realisierung des personalisierten Arzneimittels.
Polymere und weitere Hilfsstoffe
Arzneimittel bestehen aus einem Wirkstoff und pharmazeutischen Hilfsstoffen. Hilfsstoffe sind hierbei unter anderem verantwortlich für das Erhalten der Wirkstoffstabilität und dessen Freisetzung. Das Ziel ist, den Wirkstoff am benötigten Wirkort in einer optimalen Dosis über einen ausreichenden Zeitraum zur Verfügung zu stellen. Verwendet werden dürfen ausschließlich Stoffe, die im Arzneibuch gelistet sind und die dort geforderte Qualität aufweisen. Die Breite an nutzbaren Hilfsstoffen, zu denen auch unterschiedliche Polymere zählen, ist somit begrenzt.
Speziell Polymere sind von großem Interesse, da sie in der Lage sind, die Freisetzung eines Wirkstoffs aus einer Arzneiform gezielt zu modifizieren. Beispielsweise kann durch Nutzen von schnell löslichen Polymeren eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs aus der Arzneiform ermöglicht werden. Andersherum sorgen schwer lösliche Polymere dafür, dass auch der Wirkstoff nur langsam freigesetzt wird. Doch nicht alle Polymere eignen sich gleichermaßen gut für die Nutzung im 3D-Druck. Jede 3D-Drucktechnik ist dabei in der Lage, unterschiedliche Stoffe für die Arzneiformung zu nutzen.
Kritische Materialeigenschaften für die Nutzung von Polymeren und deren Filamente für den pharmazeutischen FDM 3D Druck. (Bild: THM)
Der FDM 3D-Druck stellt hierbei besondere Anforderungen an die verwendeten Materialien zur Arzneimittelherstellung. Aufgrund der vorgelagerten Produktion von Heißschmelzfilamenten sind beim FDM 3D‑Druck vor allem thermoplastische Polymere von Interesse. Diese müssen neben der Thermoplastizität weitere physikalisch-chemische und mechanische Kriterien erfüllen, um eine einfache Prozessführung zu ermöglichen und ein qualitativ hochwertiges Produkt zu produzieren.
Die Anzahl an Polymeren, die diese Eigenschaften besitzen, ist bislang recht überschaubar. Neben Polyvinylpyrrolidonen werden Polyvinylalkohole und Polylactide im FDM-Druck am häufigsten genutzt. Mittlerweile haben sich auch Celluloseether wie Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Acrylate, beispielsweise Eudragit, für den 3D-Druck etabliert. Oftmals werden diesen Polymeren im Vorfeld oder während der Heißschmelzextrusion zusätzlich zum Wirkstoff weitere Hilfsstoffe wie Weichmacher, zum Beispiel Glycerol, Triethylcitrat oder Füllstoffe wie Talkum, Lactose beigefügt, um den Extrusions-/Druckprozess, aber auch die spätere Wirkstofffreisetzung zu optimieren. Maßgeblich für die Wirkstofffreisetzung ist allerdings das verwendete Polymer.
Vorteile und Herausforderungen
Neben dem bereits erwähnten Vorteil der personalisierten Medizin bietet der 3D-Druck unter ökonomischen Gesichtspunkten speziell für kleinere Chargengrößen eine kostengünstige Produktion. Durch die flexiblen und schnellen Anpassungsmöglichkeiten von bestimmten Arzneimitteln an spezielle Patientengruppen wie Kinder oder Senioren können Herstellungskosten aufgrund der nutzbaren On-demand-Produktion reduziert werden. Zusätzlich sind Kosteneinsparungen für Wirkstoffe aufgrund der individuellen, patientenspezifischen Dosierbarkeit der Arzneiformen möglich. Weiterhin arbeitet der 3D‑Druck frei von kostenintensiven und potenziell gefährlichen organischen Lösungsmitteln.
Kapselmodell bestehend aus wirkstoffbeladenem Kern (rot) und magensaftresistenter Hülle (weiß). (Bild: THM)
Das Hauptaugenmerk des 3D-Drucks liegt bislang auf dem Erzeugen von Arzneimitteln mit maßgeschneiderten Freisetzungsprofilen, die durch herkömmliche Herstellungsmethoden nur schwierig produziert werden können. Aufgrund der Möglichkeit, dass zu verdruckende Material räumlich präzise und flexibel zu verteilen, wird das Fertigen von sogenannten Polypills als einer der Hauptvorteile des 3D‑Drucks angesehen. Hinter dem Begriff Polypill stecken Arzneimittel, die mehrere Wirkstoffe in einer einzigen Arzneiform enthalten und durch geschickte Auswahl von Hilfsstoffen und räumlicher Wirkstoffverteilung in der Lage sind, alle Wirkstoffe spezifisch gesteuert, zur richtigen Zeit am benötigten Wirkort, freizugeben. Dieser Aspekt ermöglicht einen besseren Therapieerfolg für Patienten, die über den Tag verteilt möglichst zeitgenau mehrere Arzneimittel einnehmen müssen. Jene Flexibilität des 3D‑Druckprozesses sorgt dafür, dass sehr schnell auf individuelle Anforderungen des Patienten an Arzneiformen reagiert und Faktoren wie die ideale Wirkstoffmenge, die Zusammensetzung der Arzneiform, die Herstellung von Kombipräparaten oder die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung gezielt und einfach angepasst werden können.
Wenngleich die 3D-Drucktechnologie vielversprechende Anwendungsmöglichkeiten für die pharmazeutische Industrie bietet, so gibt es noch immer Herausforderungen, die es zu bewältigen gilt. Neben datenschutzrechtlichen Regelungen zur Erhebung und Sicherung patientenindividueller Krankheitsdaten und der Nutzung dieser zum On-demand-Druck von Arzneimitteln, beispielsweise in Apotheken oder Krankenhäusern, sind derzeit vor allem technische und qualitätsrelevante Aspekte limitierende Komponenten. Bislang sind noch keine Richtlinien durch die FDA oder die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) zur Nutzung und Qualitätskontrolle des 3D-Drucks für das Herstellen von Arzneimitteln festgelegt. Aktuell erhältliche 3D-Drucker, die derzeit nicht den Standards der GMP-Richtlinien entsprechen, müssten vollständig überarbeitet werden, um sichere, wirksame und unbedenkliche Produkte gemäß GMP herzustellen. Dementsprechend ist die Entwicklung von Richtlinien und Qualitätsanforderungen an ein 3D-Drucksystem, das Produkte mit gleichbleibender Qualität garantiert, zwingend notwendig, um in Zukunft weitere Arzneimittel drucken zu können.
Die ersten Schritte zur Nutzung des 3D-Drucks für Medikamente sind mit der Zulassung von Spritam zwar getan, jedoch steckt die Technologie für den Einsatz im pharmazeutischen Sektor noch in den Anfängen. Durch das Engagement zahlreicher Forschungsgruppen und deren Zusammenarbeit mit den regulatorischen Behörden (FDA, EMA) ist der 3D-Druck auf einem guten Weg, zukünftig eine wichtige Rolle als alternative Produktionsplattform einzunehmen. Es bleibt allerdings abzuwarten, inwieweit er in der Lage ist, eine neue Ära des digitalen Gesundheitssystems zu prägen.
