GMP-gerechte Reinraumfertigung

Die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis werden in der pharmazeutischen Industrie beim Herstellen von Arzneimitteln angewendet, als auch für pharmazeutische und andere sensible Packmittel sowie für Bauteile in der Medizintechnik und medizinischen Diagnostik. Im Auftrag mehrerer marktführenden Diagnostikunternehmen produziert Wirthwein Medical in mehreren Reinräumen der ISO-Klasse 7. Als Beispiel ein modular aufgebautes Diagnostiksystem, bestehend aus Behältern, passenden Flaschen sowie den dazugehörigen Komponenten und Verschlüssen. Diese Komponenten werden im Spritzguss- und im Blasformverfahren hergestellt. Das Diagnostiksystem wird für mehr als 100 Testverfahren zur automatisierten Blutanalyse verwendet, unter anderem für Covid-19-Antikörpertests. Weitere Beispiele sind transparente Diagnostiksysteme mit hohen Anforderungen an Reinheit und vor allem den optischen Anforderungen für unterschiedliche Anwendungen der Blutdiagnostik, die weltweit eingesetzt werden.

Ein Blick in die GMP-Regelwerke, wie beispielsweise in den EU-GMP-Leitfaden für Arzneimittel, zeigt: Die Anforderungen sind sehr umfangreich, das Anpassen an
die Gegebenheiten der Packmittelfertigung und das Umsetzen im Unternehmen erfordern Zeit und große Sorgfalt. So wird beispielsweise sichergestellt, dass ausschließlich qualifiziertes und in den Aufgaben geschultes Personal eingesetzt wird sowie besondere Hygienemaßnahmen und Bekleidungsvorschriften im Fertigungsbereich eingehalten werden. Verunreinigungen und Kreuzkontaminationen der Materialien und Produkte werden dadurch verhindert. Alle verwendeten Materialien sind eindeutig zu kennzeichnen, um die Chargenrückverfolgbarkeit entlang der Verarbeitungslinie zu gewährleisten. Ein Prozess für das Bearbeiten von Reklamationen und möglichen Abweichungen ist genauso festgelegt, wie ein Programm für die Selbstinspektion, das heißt die Durchführung von internen Audits. „Durch diese Selbstkontrollen wird auch die kontinuierliche Verbesserung des
Qualitätsmanagementsystems im Unternehmen vorangetrieben“ erläutert Dr. Sabine Moter, Qualitätsmanagerin. Ebenso ist ein „Change-Control-System“ vorhanden.
Dies ist ein System zum dokumentierten Überwachen von Änderungen, die möglicherweise Auswirkungen auf die Qualität des gelieferten Produkts haben können.

Durch systematische Qualifizierungs- und Validierungsmaßnahmen gelingt es dem Medizintechnikhersteller, die Stabilität im Fertigungsprozess und die damit verbundene Qualität der Endprodukte sicherzustellen. Grundsätzlich wird während der Qualifizierung von Betriebsmitteln der Nachweis erbracht, dass Anlagen, Geräte oder Peripherie mit der verwendeten Technik für die vorgesehene Aufgabe geeignet sind, einwandfrei arbeiten und spezifikationskonforme Ergebnisse liefern. Die Qualifizierung besteht aus den bekannten Phasen der Designqualifizierung (DQ), gefolgt von der Installationsqualifizierung (IQ), über die funktionale Qualifizierung (Operational Qualification, OQ) und schließt mit der Leistungsqualifikation (Performance Qualification, PQ) ab. Bei Bedarf, beispielsweise nach Änderungen, wird eine Requalifizierung durchgeführt. Ziel der Validierung von Prozessen und Methoden ist es, nachzuweisen, dass der Prozess reproduzierbar abläuft und den gestellten Anforderungen entspricht. Der Umfang der Qualifizierung und Validierung wird risikobasiert festgelegt. Die in der Qualitätskontrolle eingesetzten Prüfmittel und Messsysteme werden daraufhin überprüft, sodass sie den Anforderungen an die Messung gerecht werden. Dafür wird eine Messsystemanalyse (MSA) durchgeführt. Die Maßnahmen zum Einhalten der GMP-Anforderungen und der guten Dokumentation sind integraler Bestandteil des Qualitätsmanagements. Ergänzt werden diese durch weitere Anforderungen, welche die Abnehmer an die Qualität des Packmittels und an dessen Produktion stellen. Ein wichtiger Bestandteil der Regelwerke der Guten Herstellungspraxis ist die gute Dokumentation. Alle Tätigkeiten sind vorab zu beschreiben, entsprechend der Vorgabe durchzuführen, und die Durchführung ist sorgfältig und zeitnah zu dokumentieren. Für die lückenlose Dokumentation gibt es im Unternehmen ein zentrales Dokumentenmanagementsystem, in dem die qualitätsrelevanten Vorgabedokumente wie Prozessbeschreibungen, Arbeitsanweisungen und Formblätter abgelegt sind. Auch entsprechende Nachweisdokumente werden dort gespeichert. Alle Dokumente unterliegen einem definiertem Freigabeprozess, sodass nur gültige Formulare verwendet werden, auch dies eine Forderung aus der
GMP. Gleichzeitig sind Freigabe und Unterschriftenregelung FDA-konform, und entsprechen damit auch den Forderungen der US Food and Drug Administration, die
in den USA über die Sicherheit von Lebensmitteln und Medikamenten wacht. Das Dokumentenmanagementsystem (DMS) ermöglicht sowohl das rasche Auffinden
der Dokumente, als auch die Schulung der Mitarbeiter in den erforderlichen Prozessen und Dokumenten. Auch ein Wirksamkeitsnachweis lässt sich durch die Beantwortung von Testfragen direkt im DMS erstellen. Alle qualitätsrelevanten Daten über den gesamten Produktlebenszyklus sind durchgängig in einer Qualitätsmanagementsoftware erfasst. „Dies sorgt für eine effiziente Struktur zur Abbildung von Spezifikationen, Ergebnissen und Funktionen in der Qualitätssicherung, im Qualitätsmanagement und im Prüfmittelmanagement“,
erklärt André Neubauer, Leiter Qualitätsmanagement. Seit 2019 ist der Kunststoffverarbeiter zusätzlich zur DIN EN ISO 9001 und der DIN EN ISO 13485 auch nach DIN EN ISO 15378 (Primärpackmittel für Arzneimittel) zertifiziert. Hier werden die Ansprüche der Norm ISO 9001 mit den Anforderungen der Guten Herstellungspraxis (GMP) speziell für Primärpackmittel verknüpft.

Eine Vielzahl von Medizinprodukten müssen in Reinräumen unter GMP-Richtlinien gefertigt werden. Aber wo liegt der Unterschied oder die Gemeinsamkeit zwischen GMP-Reinräumen und ISO-klassifizierten Reinräumen? Die Reinraum-Klassifizierung gemäß DIN EN ISO 14644-1 richtet sich nach der Zahl der Partikel in der Raumluft. GMP Reinräume gemäß EU-GMP-Leitfaden werden dagegen auf luftgetragene und auf mikrobiologische Kontaminationen überprüft, wobei die Klassifizierung für die luftgetragenen Partikel nach den Werten der DIN EN ISO 14644-1 ausgerichtet wurde. Bei der Einteilung nach GMP Annex 1 erfolgt diese nach den Reinraumklassen A, B, C und D, wobei die Klasse A die Reinste ist. In Mühltal werden anwenderspezifische Systemlösungen und Baugruppen in den GMP-Klassen C und D produziert. Das mikrobiologische Monitoring sowie das der Partikelkonzentration erfolgt durch einen internen Reinraumbeauftragten. Die mikrobiologische Keimzahlbestimmung auf Oberflächen erfolgt mittels Abklatschtests oder Abstrichen. Dabei werden Oberflächen mit speziellen Platten „abgeklatscht“ oder es werden Abstriche der zu untersuchenden Gegenstände oder Oberflächen direkt auf einen festen sterilen Nährboden aufgebracht. Die Platten erhalten Nährmedien, auf denen Bakterien, Viren oder Pilze wachsen können. Dafür werden die Platten im Brutschrank bebrütet, und die entstandenen Kulturen auf Keime, vor allem Erreger von Infektionen, untersucht. Beim Überschreiten von Grenzwerten oder eindeutigen Trends werden Gegenmaßnahmen ergriffen,
wie beispielsweise zusätzliche Reinigungsschritte und das Beseitigen von Kontaminationsquellen. Um ein Keimwachstum zu verhindern, werden strenge Hygienemaßnahmen in den Reinräumen eingehalten. Zonen- und Bekleidungskonzepte sowie ein definiertes Einschleuseprozedere in die Reinräume sind vorgeschrieben. Die Mitarbeiter und Mitarbeiterinnen des Unternehmens werden hierzu regelmäßig geschult.

Quelle: Wirthwein