Medizinprodukte zur Verhütung wie diese Vaginalspirale geben Hormone ab, die sehr präzise dosiert werden müssen. (Bildquelle: Trelleborg Sealing Solutions)

Medizinprodukte zur Verhütung wie diese Vaginalspirale geben Hormone ab, die sehr präzise dosiert werden müssen. (Bildquelle: Trelleborg Sealing Solutions)

Die Gesundheits- und Medizinbranche nutzt zunehmend das Potenzial von wirkstofffreisetzenden Systemen, die aus einem Material gefertigt wurden, das mit einem pharmazeutischen Wirkstoff versetzt ist. Einer Marktanalyse von Allied Market Research von September 2018 zufolge soll der weltweite Markt für solche Kombinationsprodukte bis 2025 einen Wert von 139,2 Mrd. USD (125 Mrd. EUR) erreichen, was einer jährlichen Wachstumsrate von 6,9 % ab dem Jahr 2018 entspricht [1].

Grundsätzlich bestehen zwei Hauptmöglichkeiten, LSR mit einem pharmazeutischen Wirkstoff zu kombinieren. Die erste ist, den Flüssigsilikonkautschuk vor dem Verarbeiten mit diesem zu versetzen. Die zweite besteht darin, den Wirkstoff in einem Lösungsmittel aufzulösen und anschließend das fertige Silikonbauteil in die Flüssigkeit zu tauchen, um es mit dem Wirkstoff zu imprägnieren.

Dank seiner Stabilität und seiner Biokompatibilität ist Silikonkautschuk in besonderem Maße geeignet für neu- und weiterentwickelte Medikamentenverabreichungssysteme, die eine Patientenversorgung grundlegend verbessern können.

Hinzufügen von API zu Rohsilikon

Den Wirkstoff vor der Verarbeitung mit dem Silikonkautschuk zu mischen, hat den Vorteil, dass sehr exakt dosiert werden kann. Im Normalfall liegen die Abweichungen vom gewünschten Masseverhältnis nur maximal bei plus/minus 5 Prozent. Daher ist dieses Verfahren ideal für das Herstellen von Systemen, die zur Abgabe einer genauen Medikamentendosis bestimmt sind, wie beispielsweise ein Hautpflaster für Schmerzmittel, ein Vaginalring zur Empfängnisverhütung oder eine bioresorbierbare Vorrichtung zum Behandeln von Augenkrankheiten.

Meistens wird der Wirkstoff unmittelbar vor der Extrusion, dem Spritzgießen oder der Folienherstellung mit der A- und der B-Komponente des LSR kombiniert. Das API wird dem Silikon in der Regel in Pulverform zugesetzt, da dies normalerweise die stabilste Form des Wirkstoffs ist. Gegebenenfalls können aber auch flüssige Formulierungen verwendet werden.

Es gibt mehrere entscheidende Faktoren, die bei der Kombination von APIs mit Rohsilikon zu berücksichtigen sind. Erstens können einige APIs das Vernetzen des Silikonkautschuks stören. So ist zum Beispiel Chlorhexidin, ein gängiges antimikrobielles Mittel, als Base und Acetat erhältlich. Während sich das Acetat gut mit dem Silikon vermischt und die Vernetzung nicht beeinträchtigt, verhindert die Base diese.

Zweitens spielt die Temperatur bei der Zugabe von APIs in diesem Stadium eine Schlüsselrolle, da viele Medikamente temperaturempfindlich sind. Die meisten Hormone etwa, die in Verhütungsmitteln verwendet werden, beginnen bereits bei Temperaturen über 120 °C zu degradieren. Viele Silikonformulierungen benötigen jedoch eine Vernetzungstemperatur von 200 °C. In diesem und vielen anderen Fällen ist es wichtig, einen bei niedriger Temperatur vernetzenden Flüssigsilikonkautschuk auszuwählen und den Herstellungsprozess sorgfältig zu überwachen, um sicherzustellen, dass die erforderliche Verarbeitungstemperatur die Stabilitätsgrenze des Medikaments nicht überschreitet.

Drittens sind viele APIs in Pulverform gesundheitsgefährdend. Für mikronisierte Hormone gelten häufig Grenzwerte für die Luft in der Produktionsumgebung, die im Mikro- oder sogar Nanogrammbereich pro m³ liegen. Das erfordert den Aufbau von technischen Schutzmaßnahmen und das sorgfältige Einhalten und Überwachen der Sicherheitsvorkehrungen.

Schließlich unterliegen alle Produkte zur Medikamentenverabreichung der Genehmigung durch die FDA oder andere Aufsichtsbehörden. Unabhängig davon, ob das über das Gerät verabreichte Medikament neu ist oder bereits die FDA-Zulassung erhalten hat, ist häufig eine vollständige klinische Studie (Labortests, Tierversuche und Tests am Menschen) erforderlich.

Imprägnierung mit einem API

Die FTIR (Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie) wird zur Bestimmung der chemischen Zusammensetzung von Testproben verwendet. (Bildquelle: Trelleborg Sealing Solutions)

Die FTIR (Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie) wird zur Bestimmung der chemischen Zusammensetzung von Testproben verwendet. (Bildquelle: Trelleborg Sealing Solutions)

Das Imprägnieren eines bereits vernetzten Silikonteils mit einem API hat seinerseits mehrere Vorteile: Es handelt sich um eine relativ ausgereifte Technologie. Die Zeitachse ist in der Regel kurz, da sich der Design-/Herstellungsprozess für die Vorrichtung beim Scale-up Prozess nicht ändert. Die Messlatte für die FDA-Zulassung ist oft niedriger und die Ergebnisse sind in hohem Maße wiederholbar.

Dieser Prozess ist jedoch nicht so präzise wie das Hinzufügen eines Wirkstoffs zu Rohsilikon, so dass er nur dann angebracht ist, wenn die genauen Wirkstofffreisetzungsraten nicht kritisch sind. So muss beispielsweise die Menge des aus einer Herzschrittmacherleitung freigesetzten Entzündungshemmers nicht in Mikrogramm pro Tag kontrolliert werden. Vielmehr dient der Wirkstoff dazu, die Sicherheit oder Wirksamkeit des Geräts zu verbessern, was in der Regel eine starke Präsenz des Medikaments in den ersten zwei bis vier Wochen nach dem Einsetzen erfordert.

Für das Verfahren wird der Wirkstoff mit einem Lösungsmittel versetzt. Die Mischung muss zu 100 % homogen sein. Das Lösungsmittel lässt das Silikon aufquellen, so dass das Medikament das vernetzte Teil imprägnieren kann. Nach der Eintauchzeit wird die Komponente aus der Lösung entfernt, und das Lösungsmittel verdampft. Der Wirkstoff verbleibt in der Silikonmatrix.

Eine Reihe von Variablen, einschließlich der Art des Medikaments und der Dicke des verarbeiteten Materials, bestimmen die erforderliche Menge des API. Es ist wichtig, mit einem Hersteller zusammenzuarbeiten, der mit den erforderlichen Entwicklungs- und Testverfahren zur Bestimmung des Imprägnierungsgrades vertraut ist.

Meistens werden APIs mit extrudierten Komponenten kombiniert, wie zum Beispiel einem Katheter oder einer Herzschrittmacherleitung, aber dieses Verfahren funktioniert auch für kalandrierte und spritzgegossene Teile.

Rahmenbedingungen beachten

Der Hauptnachteil des Eintauchverfahrens für die Herstellung von Kombinationsprodukten ist die begrenzte Anzahl von Werkstoffen, mit denen der Prozess durchführbar ist. Silikon und einige Arten von thermoplastischen Elastomeren sind im Wesentlichen die am besten geeigneten Materialien.

Außerdem muss die Kennzeichnung für mit API versetzte medizinische Komponenten sorgfältig durchgeführt werden. Es ist schwierig und zeitaufwendig, die Wirksamkeit von Medikamentenzusätzen sicher nachzuweisen. Auch wenn Belege zeigen, dass die Zugabe von antimikrobiellen Mitteln in der Regel die Infektionsrate verringert und sich entzündungshemmende Mittel positiv auf die Leistung einer Herzschrittmacherleitung auswirken, ist der Nachweis kompliziert. Viele Hersteller geben dementsprechend bei solchen Produkten an, dass die Zugabe die Leistung verbessern oder zur Verhinderung von Infektionen beitragen kann.

Kombinationsprodukte eröffnen der modernen Medizin neue Behandlungsmethoden und machen Implantate sicherer. Für ihr Design und ihre Produktion ist allerdings eine umfassende Kenntnis der verwendeten Materialien und ihrer Eigenschaften unabdingbar. Es ist daher wichtig für den Medizinproduktehersteller, so früh wie möglich einen Spezialisten in den Entwicklungsprozess einzubeziehen. Ein integrierter Partner wie Trelleborg, Stuttgart, kann die Entwickler des Medizinprodukts bereits in der Konzeptphase mit seiner Kompetenz unterstützen. Er kann verschiedene Wege zur Erreichung der Projektziele bewerten und bietet Zugang zu Spezialisten in den Bereichen Produktdesign und Funktionsmodellierung, Materialauswahl sowie Fertigungs-, Qualitäts- und Validierungstechnik, um die Zeit bis zur Markteinführung entscheidend zu verkürzen.

Quelle

[1] Online: https://www.alliedmarketresearch.com/press-release/drug-device-combination-products-market.html (abgerufen am 22.04.2020).

Über den Autor

Andreas Schmiedel

ist Technical Manager Healthcare & Medical Europe bei Trelleborg Sealing Solutions in Stuttgart.