Die Rohstoffe für die Masterbatch- und Compoundlösungen für medizintechnische Kunststoffe werden umfassend nach den Kriterien der USP <661.1>, Ph. Eur. 3.1. und ICH Q3D getestet. (Bildquelle: Clariant)

Die Rohstoffe für die Masterbatch- und Compoundlösungen für medizintechnische Kunststoffe werden umfassend nach den Kriterien der USP <661.1>, Ph. Eur. 3.1. und ICH Q3D getestet. (Bildquelle: Clariant)

Die Vorschriften und Leitlinien für den Einsatz von Kunststoffen in der Medizintechnik stehen vor einem bedeutenden Umbruch, der natürlich auch die verwendeten Farbmittel und Additive betrifft. Sowohl für 2020 geplante USP <661.1> als auch ICH Q3D und Ph. Eur. Kapitel 3.1 stellen nicht nur eine zeitgemäße Modernisierung der geltenden Prüfverfahren dar, sondern verlangen auch eine robustere Risikobewertung der Materialien für Arzneimittelverpackungen und medizinische Verabreichungssysteme. Weitere Änderungen gehen von der Medical Device Regulation MDR EU 2017/745 (Übergang bis Mai 2020) sowie der In Vitro Diagnostic Regulation IVDR EU 2017/746 (Übergang bis Mai 2022) aus. Clariant führt im Rahmen ihrer Anstrengungen zur kontinuierlichen Bereitstellung‚ kontrollierter und konsistenter Inhaltsstoffe für medizintechnische Polymerlösungen ein umfassendes Testprogramm durch, das gezielt auf die neuen Vorschriften ausgerichtet ist. Als Ergebnis sind vorgetestete Masterbatches und Compounds schon heute lieferbar, die die Konformität der finalen medizintechnischen Produkte entscheidend unterstützen.

Risiko Interaktion

Die Risikobewertung nach amerikanischen (USP), europäischen (Ph. Eur.) oder auch asiatischen Standards ist zwar nicht einheitlich geregelt, folgt aber in ihrer Klassifizierung vergleichbaren Interaktionsrisiken, vom einfachen Hautkontakt bis zum invasiven oder intravaskulären Kontakt mit dem Blut-Kreislauf-System. Davon betroffen ist eine enorme Bandbreite unterschiedlichster Geräte, Instrumente und Systeme, einschließlich Elektroden und Wundpflaster, Kontaktlinsen und Zahnfüllungen, Katheter und Implantate.
Hinzu kommen eine Vielzahl von Medikamentenverpackungen und Verabreichungssystemen aus Kunststoffen auf allen Ebenen der Risikopyramide, bei denen es abhängig von der jeweiligen Produkt- und Verabreichungsform zur Interaktion zwischen Mensch und Material kommen kann. Beispiele mit eher niedrigem Risiko laut Food & Drug Administration 1999 (FDA) sind Medikamentenkapseln zur oralen Einnahme. Ein mittleres Risiko stellen demnach Verpackungen von oral verabreichten Pulvern dar, während das höchste Risiko unter anderem von Behältern für Inhalationsaerosolen und Injektionslösungen ausgeht.

FDA-Konformität genügt nicht mehr

Von entscheidender Bedeutung für das tatsächliche Risiko ist der Anteil an extrahierbaren und eluierfähigen Inhaltsstoffen (Extractables & Leachables) in der Materialformulierung. Als extrahierbare Stoffe gelten solche, die unter der Einwirkung bestimmter Lösemittel und Wärme aus der Verpackung oder dem Behälter herausgelöst werden können. Eluierfähige Bestandteile migrieren demgegenüber von alleine und haben daher ein höheres Interaktionspotenzial. In beiden Fällen können Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität der Medikamente beeinträchtigt werden. Die Substanzen, um die es dabei geht, können Katalysatoren, Modifikatoren, Verarbeitungshilfen, Stabilisatoren, Oxidationsschutzmittel und Antistatika, aber auch Gleitmittel und Farbstoffe sein. Eingebunden in Masterbatches und Compounds wird die Dosierung und damit die Fertigung der Verpackungen und Geräte erleichtert. Bei geeigneter Auswahl ermöglichen sie zudem die Rückverfolgbarkeit der Chargen und die Dokumentation im Rahmen eines qualifizierten Änderungsmanagements (Change Control), einschließlich Listing in einer FDA Drug Master File (DMF).

Da sich Inhaltsstoffe, Formulierungen und Verfahren im Zuge der Weiterentwicklung laufend verändern können, wurden die DMF-Anforderungen bereits im Jahr 2011 verschärft. Schon seit 2010 führt der Masterbatch-Anbieter ein erweitertes Protokoll zur Prüfung von Materialien nach USP  <87> und <88> (inkl. Klasse VI) durch. Zur Sicherung des Change Control prüft man auf Extractables gemäß ISO  10993 Teil 18 sowie auf ihre biologische Reaktivität in vitro und in vivo. 2014 wurden der Ph. Eur. entsprechend erweiterte Testprotokolle hinzugefügt (Kapitel 3.1.3 und 3.1.5). Und die alle fünf Jahre revidierte und aktualisierte Fassung der USP-Vorschriften hat schließlich dazu geführt, dass die Prüfung auf elementare Verunreinigungen erheblich erweitert wird. Vielfach noch übliche Erklärungen, dass ein Material die FDA-Vorschriften für Anwendungen mit Lebensmittelkontakt erfüllt, sind spätestens ab 2020 nicht mehr ausreichend.

Die neuen Maßstäbe: USP <661.x> und ICH-Q3D

Anwendungsbeispiele in Arzneimittelverpackungen, in denen die nach neuesten Kriterien geprüften Masterbachtes eingesetzt werden. (Bildquelle: Clariant)

Anwendungsbeispiele in Arzneimittelverpackungen, in denen die nach neuesten Kriterien geprüften Masterbachtes eingesetzt werden. (Bildquelle: Clariant)

Die revidierte USP <661> bringt signifikante Veränderungen mit sich. Die aktuelle Version der USP <661.1> sieht eine Prüfung polymerer Materialien auf acht typische extrahierbare Metalle vor, die primär in Katalysatoren für Polymerisierungsprozesse vorkommen. Für Arzneimittelverpackungen und Verabreichungssysteme gilt künftig USP <661.2> mit ergänzenden Leitlinien für extrahierbare und eluierfähige Stoffe (USP <1663> und <1664>). Da eingefärbte Materialien weitere Metalle enthalten können, wurde auch die Leitlinie ICH Q3D zur Prüfung auf insgesamt 24 Metalle (von Antimon bis Vanadium) in das Regelwerk übernommen und als USP <232> zur Vorschrift erhoben. Die Testergebnisse bilden die Basis zur Risikobewertung abhängig vom Grenzwert der zulässigen täglichen Exposition (PDE).

Mit weiteren Neuerungen ist zu rechnen, wenn die aktualisierte USP <665> für Kunststoffsysteme in der Fertigung pharmazeutischer Produkte verabschiedet werden. Auch die künftige USP <661.4> für kombinierte medizinische Geräte aus Kunststoffen zur Verabreichung von Arzneimitteln wird die Zulassungsvoraussetzungen ändern. Darüber hinaus sind ab 2020 auch Zweitlieferanten in das Change-Control-System der Beschaffungskette einzubeziehen, um die Zulassung für neue Verpackungen durch die FDA zu erhalten.

Kontrolliert, konsistent, konform und kreativ

In Anbetracht dieser Veränderungen hat der Hersteller Clariant bereits Anfang 2018 damit begonnen, die Rohstoffe für seine Masterbatch- und Compoundlösungen für medizintechnische Kunststoffe umfassend nach den Kriterien der aktuellen USP <661.1>, Ph. Eur. 3.1. und ICH Q3D zu testen und auszuweisen. Das Programm gilt in der Branche als richtungsweisend. Erste vollständig geprüfte Produkte sind die weißen Masterbatches Remafin EP (Europäische Pharmakopöe) White sowie mehrere Mevopur Farbkonzentrate und leistungssteigernde Funktionsadditive. Die Reihe für Polyolefine eignet sich zur Fertigung von Behältern für parenterale, okulare und nasale Medikamente.

Zur ganzheitlichen Herangehensweise an die Unterstützung der Konformität zählt außerdem die zertifizierte Fertigung in den Werken Malmö (Schweden), Lewiston (Maine, USA) und Singapur nach der neuesten, seit März 2019 geltenden ISO 13485-2016. Streng genommen ist das Qualitätsmanagement nach diesem Standard nur für Hersteller von medizinischen Geräten verbindlich. Rohstoffe und Materialien aus konformer Produktion erleichtern jedoch das Change-Control-Management und die Risikominimierung. Sie beschleunigen das Zulassungsverfahren und unterstützen Initiativen für eine Quality by Design (QbD), die konsequent auf die Patientensicherheit der eingesetzten Materialien ausgerichtet ist.

Entscheidend ist dabei auch die Durchführung des Change-Controls bereits an den Rohmaterialien. Jede Prüfung auf Konformität des Endprodukts ist nur so gut wie die Kontrolle darüber, ob sich die eingesetzten Rohstoffe nicht ändern (CAS-Nummern-Konformität gilt dabei als nicht ausreichend). Daher führt der Anbieter eine sogenannte Batch-Control an den verwendeten Rohstoffen durch, um bei auftretenden Veränderungen entsprechend dem Change-Control-Management reagieren zu können.

Mevopur und Remafin EP werden für eine Vielzahl unterschiedlicher medizintechnischer Anwendungen eingesetzt. Das Spektrum umfasst Verabreichungs-, Diagnose- und invasive Systeme ebenso wie Behälter und Dosierverschlüsse. Neu im Angebot sind eine Reihe besonders effektvoller Mevopur Farben (Metallic, Sparkling, Pearlescent) für gezielte Differenzierung und sensorische Wahrnehmung.

Vorausschauende Planung gibt Sicherheit

Hersteller im Bereich der Medizintechnik stehen vor der Herausforderung eines drastisch veränderten Regelwerks für die Zulassung ihrer Produkte. Zulieferer von Materialien, die heute schon nach den neuen Vorschriften prüfen, können einen erheblichen Beitrag zur erhöhten Sicherheit und schnelleren Markteinführung neuer medizinischer Geräte und Systeme sowie Arzneimittelverpackungen leisten. Sie erleichtern zudem die Umstellung bestehender Produkte, die noch auf Vorgänger-Materialien mit nicht mehr zeitgemäßen Zulassungen basieren, auf konformere und leistungsfähigere Alternativen.

Über den Autor

Beate Treffler

ist als Regional Head Europe im Segment Healthcare Polymer Solutions bei Clariant in Ahrensburg tätig.