Komplett automatisierte Fertigung im Reinraum

Die Pens haben die Form von Füllfederhaltern. Das flüssige Medikament wird per Knopfdruck in der vom Arzt vorgeschriebenen und vom Patienten einstellbaren Dosierung in den Körper injiziert. (Bildquelle: Ypsomed)

Einer von elf Erwachsenen leidet unter Diabetes, weltweit sind rund 415 Mio. Männer und Frauen betroffen – mit stark steigender Tendenz. Gleichzeitig wächst das Bedürfnis von chronisch Erkrankten, ein aktives Leben mit möglichst wenigen Einschränkungen zu führen. Dabei helfen Selbstbehandlungssysteme, die in jeder Lebenslage anwendbar sind und häufige Arztbesuche ersparen. Das Schweizer Unternehmen Ypsomed gehört zu den weltweit führenden Herstellern von Injektions- und Infusionssystemen für die Selbstmedikation. An seinen drei Schweizer Fertigungsstandorten – zwei in Burgdorf, einer in Solothurn − entwickelt und produziert Ypsomed unter anderem Injektions-Pens und Autoinjektoren. Bei den Pens, die äußerlich einem Füllfederhalter ähneln, wird das Medikament (zum Beispiel Insulin) in der vom Arzt vorgeschriebenen und vom Benutzer einstellbaren Dosis per Knopfdruck aus der Pen-Ampulle über eine Kanüle in den Körper injiziert. Die zum Einmal-Gebrauch bestimmten Pen-Nadeln steckt der Patient einfach auf die Spitze des Stiftes auf. Die Autoinjektoren – auf den ersten Blick als zigarillo-große Kunststoff-Zylinder wahrnehmbar – werden mit vorgefüllten Spritzen bestückt, wobei die Injektion durch Aufdrücken auf die Haut über einen Federmechanismus ausgelöst wird.

Die Autoinjektoren enthalten vorgefüllte Spritzen. Das Medikament wird durch Aufdrücken auf die Haut injiziert. (Bildquelle: Ypsomed)

Die Pens und Autoinjektoren stellt Ypsomed kunden- und therapiespezifisch für international tätige Pharmaunternehmen her. Die Produkte werden nicht nur zur Selbstbehandlung von Diabetes Typ 2, sondern beispielsweise auch von Wachstumsstörungen, Osteoporose, Arthritis, Multiple Sklerose oder Migräne eingesetzt. Seit Kurzem fertigt das Schweizer Unternehmen zudem eine selbstentwickelte Insulinpumpe. Sämtliche Kunststoffkomponenten werden im Spritzgießverfahren produziert. Das dynamische Geschäftswachstum machte Ypsomed zu einem der größten Anwender von Spritzgießtechnologien in der Schweiz, zumindestens im Bereich Medizintechnik.

Allein am Produktionsstandort Solothurn hat das Unternehmen rund 70 Spritzgießmaschinen im Einsatz, gearbeitet wird im Dreischichtbetrieb. In Solothurn hat Ypsomed auch seine gesamte Reinraumfertigung konzentriert. Als Zulieferer der Pharmaindustrie befolgt das Unternehmen die strengen Regeln der Good Manufacturing Practise (GMP), deren Einhaltung in regelmäßigen Audits durch die US-Behörde FDA, die europäische EMEA sowie durch Swissmedics überprüft und bescheinigt wird. Die Produktion erfolgt im Rahmen eines abgestuften Raumzonen-Konzepts gemäß GMP. So werden etwa die Kunststoff-Komponenten nicht im Reinraum, sondern in einem Sauberraum der Zone E gefertigt. Auch dieser Bereich ist kontrolliert, Temperatur und Luftfeuchtigkeit werden permanent überwacht. Der Zutritt ist nur über eine Personenschleuse möglich, in der die Mitarbeiter die vorgeschriebene Schutzkleidung anziehen und beim Austritt wieder deponieren respektive entsorgen. Aus Gründen der Luftreinhaltung sind unter anderem Make-up, Nagellack, Uhren und Schmuck oder das Mitbringen von Lebensmitteln bereits in Zone E verboten.

Vollautomatisierte Nadel-Montage im Reinraum

Im Reinraum der Klasse ISO 8 findet unter anderem die Montage der Pen-Nadeln statt. In der Montagelinie selbst wird mittels Laminar-Flow-Modulen die Reinraumklasse ISO 7 realisiert. (Bildquelle: Marco Zanoni)

Noch strengere Regeln gelten im Reinraum, wo bei Ypsomed in Solothurn die Pen-Nadeln montiert werden. Der gesamte Bereich erfüllt die Anforderungen der Reinraum-Klasse ISO 8. Dabei sorgen Luftführungs- und Filtersysteme dafür, dass die Konzentrationen von Luftpartikeln ab Größe 0,5 µm die vorgeschriebenen Grenzwerte nicht überschreiten. Monitoringsysteme überwachen neben der Partikellast auch Parameter wie Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Druck. Zum Schutz gegen Stäube aus der Umgebung steht der ganze Reinraum unter leichtem Überdruck. Innerhalb der Montagestationen wird mittels Laminar-Flow-Lüftungsmodulen und erhöhtem Überdruck eine noch höhere Reinheitsstufe (ISO 7) erreicht. Damit erfüllt das Unternehmen alle Anforderungen, um invasive Medizinprodukte – in diesem Fall Injektionsnadeln – zu verarbeiten. Um von der Zone E in den Reinraum zu gelangen, müssen die Mitarbeiter eine weitere Schleuse passieren, in der sie sich die Hände waschen und reinraumkonforme Schutzkleidung überziehen.

Die Montage der Pen-Nadeln bei Ypsomed kann als Musterbeispiel einer vollautomatisierten, inline-überwachten Produktion unter Reinraumbedingungen dienen. Montiert werden drei Kunststoff-Funktionsteile − Kanülenträger, Kanülenschutzhülse und Einzelverpackung − sowie die Metall-Kanüle selbst und eine metallbeschichtete Peel-Folie zum Verschließen der Verpackung. Die in Spezialmagazinen verpackten sterilen Kanülen werden über eine Materialschleuse eingeführt. Die Kunststoffteile gelangen direkt von der Schließeinheit der Spritzgießmaschine über ein verkapseltes Vakuum-Förder-Rohr in den Reinraum, wo sie in getrennten Behältern bevorratet werden – und zwar immer nur so viele, wie für die Produktion einer Schicht benötigt werden. Der gesamte Material- und Werkstückfluss ist bei Ypsomed nach dem Kanban-Prinzip optimiert.

Die Montage bis zum vollständigen, verpackten Nadelsystem findet auf drei miteinander verbundenen Montagetischen statt. Auf Tisch 1 werden zunächst die Nadelträger zugeführt und einzeln auf den Werkstückbahnen platziert. Es folgt die erste Inline-Prüfung: Mit einer Kamera wird unter anderem getestet, ob die Nadeleinsatz-Löcher in den Trägern durchgängig sind. Die Kanülen werden zunächst en block – mehrere 10.000 Stück pro Magazin – mit einem Ansaugmechanismus angehoben und anschließend vereinzelt. Dann folgt der Einsatz der Kanülen in die Träger, wo sie mit Leimtropfen definierter Größe fixiert werden. Eine Kamera prüft die korrekte Position der Nadeln. Innerhalb einer Millisekunde fällt die Entscheidung „gut“ oder „schlecht“. Der Ausschuss sei äußerst gering, heißt es bei Ypsomed. Die aktuellen Prozessdaten kann der Produktionsleiter auch an seinem PC einsehen.

Komplett montierte und verpackte Pen-Nadel (Bildquelle: Ypsomed)

Nach dem Aushärten des Leims mittels UV-Licht und einer weiteren Prüfung erfolgt der Transport zu Tisch 2. Hier erhalten die ultrafeinen, sechsflächig geschliffenen Nadeln einen Silikon-Überzug, damit sie noch leichter und quasi schmerzfrei in die Haut eindringen können. Im nächsten Schritt werden die Kanülenschutzhülsen aus Kunststoff aufgesetzt. Auf Tisch 3 werden die montierten Nadelsysteme in die formangepassten Einzelverpackungen gesetzt. Diese werden mit Peelfolien versiegelt – nachdem auf jede Folie Chargennummer und Haltbarkeitsdatum aufgedruckt wurden. Nach quasi jedem Montageschritt erfolgt eine Inline-Qualitätsprüfung.

Ypsomed verfügt über zwei  solcher Montagelinien und besitzt die Kapazität zur Produktion von 800 Mio. Injektionsnadeln pro Jahr. Dabei beeindruckt die Reinraumfertigung nicht nur durch ihren hohen Ausstoß und Automatisierungsgrad, sondern auch durch ihre Variabiltät. Die Nadelsysteme haben je nach Pen-Typ unterschiedliche Größen und Farben, zudem variieren Länge und Durchmesser der Kanülen. Bei den meisten Pens lässt sich der Nadelaufsatz mit einem Click-Mechanismus einrasten, andere verfügen über ein klassisches Drehgewinde. Eine Besonderheit sind die Sicherheitsnadeln von Ypsomed, bei denen ein patentierter Verschluss-Mechanismus die Kanüle nach der Injektion in der Hülse blockiert, sodass sie niemanden verletzen und nicht wiederverwendet werden kann. Mit dieser EU-Richtlinien-konformen Lösung soll die Infektionsgefahr in Krankenhäusern vermindert werden.

Um die Variantenvielfalt der Injektionsgeräte bei garantierter Funktionalität und Qualität zu gewährleisten, wendet Ypsomed eine Plattform-Strategie an. Sie basiert auf einem Sortiment von verschiedenen Standard-Typen, die auf Wunsch der Pharmakunden etwa in Bezug auf Füllvolumina und Dosieranforderungen modifiziert werden können. Außerdem sind produkt- und markenspezifische Anpassungen im Design möglich. Die Pens und Autoinjektoren montiert Ypsomed auf hochautomatisierten Anlagen in Burgdorf und Solothurn, wobei Stückzahlen von mehreren Millionen nicht die Ausnahme, sondern die Regel sind. Ein Pen besteht aus fünf oder mehr Kunststoff-Bauteilen sowie mechanischen und zum Teile elektronischen Einlegeteilen. Die Kunststoffteile werden im Ein- oder Zwei-Komponenten-Spritzguss in Werkzeugen mit bis zu 128 Kavitäten gespritzt.

Spezielle Funktionen durch ausgeklügelte Spritzgießtechnik

Automatisierte Montage von Injektionspens (Bildquelle: Ypsomed)

Mit ihrem Know-how und entsprechenden Maschinen-Ausrüstungen realisieren die Spritzgieß-Experten von Ypsomed eine Vielzahl von speziellen Funktionen. So werden etwa die Sichtfenster von Pens im 2K-Spritzguss mit 8-Kavitäten-Werkzeugen gefertigt. Eine besondere Herausforderung besteht darin, die Lupenfunktion der transparenten Sichtfelder herzustellen, die dem Anwender die Einstellung der Injektionsdosis erleichtert. Die gewünschte Dioptrinzahl wird hier durch spezielle Krümmungen in den Werkzeugeinsätzen erreicht.

Um die hohen regulatorischen Anforderungen an die Medizinprodukte-Fertigung sicher zu erfüllen sowie die vom Markt geforderte Produktequalität und Termintreue zu gewährleisten, stellt das Unternehmen die meisten Kunststoff-Komponenten selbst her. Dazu gehört auch der eigene Werkzeugbau, dessen Kapazitäten stark erweitert wurden. An seinem Burgdorfer Hauptsitz errichtet Ypsomed zurzeit direkt neben dem Entwicklungslabor ein Kompetenzzentrum für Spritzgießwerkzeuge. Durch die Bündelung von Produktentwicklung, Bauteil-Bemusterung und Serienwerkzeug-Herstellung an einem Ort soll das Potenzial für neue Projekte weiter erhöht werden.

In der Anfangsphase eines neuen Projekts steht in der Regel die Kleinserienfertigung. Hier ist neben hohem prozesstechnischen Know-how auch filligrane Handarbeit gefragt. „Wir führen Bemusterungen durch und produzieren die neuen Injektionsgeräte in Handmontage“, erklärt Stephan Suter, Produktionsleiter Pen- und Pumpenmontage bei Ypsomed in Burgdorf. Die in Burgdorf produzierten Kleinserien werden unter anderem für klinische Testreihen bereitgestellt. Denn um die Marktzulassung zu erhalten, müssen Medikamente in Kombination mit dem jeweiligen Darreichungssystem an Probanten getestet werden. Dafür sind in der Regel zwischen  5.000 bis 10.000 Injektionsgeräte erforderlich. Erst nach der Marktzulassung startet die Großserien-Produktion. Suter und seine Mitarbeiter fertigen aber auch bereits industrialisierte Geräte in vergleichweise geringen Stückzahlen bis maximal 450.000, die wegen Ihrer Kompliziertheit nicht vollautomatisch montiert werden können.

Neue Insulinpumpe

Die Kunststoffkomponenten werden in Mehrkavitäten-Werkzeugen im Ein- oder Zweikomponenten-Spritzguss gespritzt. (Bildquelle: Ypsomed)

Darüber hinaus wird an dem Burgdorfer Standort die neue, selbstentwickelte Insulinpumpe von Ypsomed montiert und konfektioniert. Das batterriebetriebene Gerät hat die Größe eines kleinen Mobiltelefons. Sie versorgt Diabetiker, die kein körpereigenes Insulin mehr produzieren (Diabetes Typ 1), kontiunierlich mit dem lebenswichtigen Hormon. Dabei wird das Insulin in einem programmierten Dosierprofil über einen Katheder in das subkutante Fettgewebe abgegeben. Bei der Entwicklung der sehr kompakten Insulinpumpe hat Ypsomed großen Wert auf Benutzerftreundlichkeit gelegt. Das Gerät soll Diabetes-Patienten einen leichten Einstieg in die Pumpentherapie ermöglichen, und zwar auch in Ländern, in denen diese noch nicht als Therapiestandard etabliert ist. Die Bedienung – beispielsweise die Freigabe zusätzlicher Insulinmengen nach Mahlzeiten − erfolgt über Icons in der Touchscreen-Oberfläche. „Durch die intuitive Bedienerführung mit Symbolen ist die Oberfläche für die meisten Landessprachen kompatibel“, erläutert Suter. Gleichzeitig bietet das System viele Möglichkeiten eines digitalen Therapiemanagements. Eine über Bluetooth kommunizierende Software fasst die Daten der Blutzuckermessgeräte und die Daten der Insulinpumpen in übersichtlichen Reports zusammen.

Insulinpumpe: Aus kunststofftechnischer Sicht ist unter anderem die fehlerfreie Hochglanzoberfläche zu beachten. (Bildquelle: Ypsomed)

Wie fast immer bei Ypsomed liegt auch der Schlüssel zu dieser Neuentwicklung in einer hochwertigen Spritzgießtechnologie. So zeichnet sich das Gehäuse der Insulinpumpe durch eine makellose Hochglanzoberfläche aus. Um diese zu erreichen, wird die Gehäuseschale an hochpolierten formgebenden Flächen in einem 1+1-Kavitätenwerkzeug (eine Kavität für jeweils eine Kunststoffkomponente) gespritzt. Aktuell fertigt das Unternehmen ausschließlich im Ein- oder Zweikomponenten-Spritzguss. Eine mögliche Erweiterung des Maschinenparks um 3K-Maschinen für die Insulinpumpen-Produktion wird derzeit evaluiert.