Auch wenn es als Thema aus den täglichen Schlagzeiten verschwunden zu sein scheint: Das HIV-Virus, das die Immunschwächekrankheit AIDS auslöst, ist immer noch einer der gefährlichsten und die Menschheit global bedrohenden Erreger. Abgesehen davon, dass in vielen Weltregionen die Infiziertenzahlen weiter steigen, ist gegen dieses heimtückische Virus noch immer keine schnelle Hilfe in Form eines Impfstoffes in Sicht. Deshalb ist jede Initiative wichtig, die schon im Vorfeld dazu geeignet ist, HIV-Infektionen einzudämmen. In einem solchen Projekt arbeiten seit 2009 auch Arburg als Generalunternehmer mit Verantwortung für die komplette Produktionszelle, 2KM als Entwickler und Hersteller der Mehrkomponenten-Dosiertechnik für das Flüssigsilikon sowie Rico als Partner für die Werkzeugentwicklung mit. Es geht um die Entwicklung und Großserienproduktion eines LSR-Rings, den Frauen zum Schutz vor HIV-Erregern nutzen können. Der Wirkstoff wird dabei direkt in die zu verarbeitenden beiden Flüssigsilikon-Komponenten eingebracht, um auf diese Weise langsam kontrolliert aus dem applizierten Vaginalring wieder abgegeben zu werden.
Die genaue Bezeichnung des LSR-Rings lautet „Wirkstoff abgebender polymerer Vaginalring“. Dieser Vaginalring enthält den Wirkstoff Dapivirine in den LSR-Komponenten und realisiert so für einen 28-tägigen Schutz bei Frauen durch die kontinuierliche Abgabe dieses Wirkstoffes. Dapivirine setzt wirksame antivirale Aktivitäten gegen das HIV-1-Virus und sorgt damit für eine signifikante Reduktion der Infektionsraten.
Grundlagen einer medizintechnischen Spritzgießfertigung
Eine lückenlose Qualitätssicherung zur Erreichung einer hundertprozentigen Produktqualität, hohe Prozesssicherheit sowie absolute Reinheit sind die Grundlagen für eine High-End-Medizintechnikfertigung. Im Fall der Anlage zur Herstellung des Wirkstoffimplantats wurden die Voraussetzungen durch das gesamte Expertenteam – zusammengesetzt aus Werkzeug- und Dosieranlagenbau, Automatisierung, Anwendungstechnik, Konstruktion, Projektabteilungen und Vertrieb – gemeinsam mit dem Kunden festgelegt. Eine maßgebliche Grundlage für die Entwicklung von Maschinen-, Werkzeug- und Prozesstechnik waren Risikoanalysen in Form einer Prozess-FMEA (Fehler-Möglichkeits- und Einflussanalyse oder auch Auswirkungsanalyse). Die hier gewonnenen Erkenntnisse flossen in die Designspezifizierung ein. Die gesamte Produktionszelle wurde ausgehend von diesen Anforderungen während und nach ihrer Fertigstellung überprüft und qualifiziert. Die Entwicklung und Optimierung aller wichtigen Prozessparameter wurde im Rahmen einer Validierung kontrolliert und festgehalten.
Aufbau des Wirkstoffimplantats
Der Vaginalring mit dem Dapivirine-Wirkstoff hat ein Gewicht von acht Gramm und beinhaltet 25 Milligramm der wirksamen Substanz. Diese ist in der platinvulkanisierenden Zwei-Komponenten-LSR-Matrix homogen und fein gelöst. Der Außendurchmesser des Rings liegt bei 56 Millimeter, der Durchmesser des Profils bei 7,7 Millimeter. Die aktive pharmazeutische Substanz liegt in Form eines Mikropulvers vor, das sich in Silikon nicht auflöst. Die interne Qualitätsrichtlinie für den Vaginalring ist ein Feingehalt des Inhaltsstoffs zwischen 90 und 110 Prozent, was einem Anteil von 22,5 bis 27,5 Milligramm Dapivirine-Wirkstoff entspricht.
Versuchsproduktion mitspektroskopischem Qualitätstest
Ein großer Schritt in Richtung einer problemlosen Großserienfertigung solcher Wirkstoff abgebender LSR-Ringe ist neben einer dem medizintechnischen Produktionsprozess angepassten, hoch automatisierten Spritzgießanlage mit Qualitätskontrolle über spektroskopische Analyse in Kombination mit einer optischen Vermessung der Teile auch ein perfekt gearbeitetes Werkzeug mit geringsten Toleranzen über lange Produktionszeiträume hinweg.
Zur Untersuchung der gleichmäßigen Verteilung des Anti-HIV-Wirkstoffes im LSR und damit auch im fertigen Vaginalring wurde von den Projektpartnern die Raman-Spektroskopie als berührungsfreie Analyseform zur chemischen und physikalischen Materialcharakterisierung eingesetzt. Damit lassen sich biologische, chemische und pharmazeutische Proben analysieren. Ein Raman-Spektrum ist dabei als einzigartiger chemischer Fingerabdruck eines Feststoffs, einer Flüssigkeit oder eines Gases anzusehen. Die Materialien können aus einer oder auch mehreren Komponenten bestehen. Das Wirkprinzip: Bestrahlt man Moleküle mit monochromatischem Licht, so wird dieses Licht gestreut. Nach Zerlegung des Streulichts zeigen sich neben der intensiven Spektrallinie der Lichtquelle zusätzliche Spektrallinien, die gegenüber der Frequenz der Lichtquelle verschoben sind. Das sind die Raman-Linien. Anhand eines solchen Spektrums lassen sich durch den Vergleich mit einem Referenzspektrum auf einfache und schnelle Art sowohl eine qualitative als auch die für diese Anwendung wichtige quantitative Analyse erstellen.
Diese Untersuchungsmethode ist aber nicht nur wichtig, um während der Produktionsphase bereits maschinennah, inline und nicht zerstörend festzustellen, ob jeweils genügend Wirkstoff in den produzierten LSR-Vaginalringen vorhanden ist. Sie hilft den Wissenschaftlern auch bei der Messung des wirksamen Wirkstoffanteils in den Ausgangsmaterialien der A- und B-Silikonkomponenten sowie dem „Silikonöl“, das den LSR-Komponenten beim Mischen zugegeben werden kann. Dies wiederum war besonders in der Phase der Vorserienproduktion wichtig, um die optimalen Technikkomponenten für die Herstellung der O-Ringe im Hinblick auf die nachfolgenden klinischen Studien auszuwählen.
Individuell angepassteTechnikkomponenten
Während der ersten Erprobungsphase kam Standard-Spritzgießtechnik zum Einsatz, wie sie beispielsweise auch zum Verarbeiten von eingefärbtem Silikon verwendet wird. Die Konfiguration war noch nicht auf die pharmazeutische Herstellung hin optimiert. Die beiden LSR-Komponenten wurden getrennt zu gleichen Teilen über ein Zuführsystem in die Spritzeinheit verbracht. Die erste und zweite Silikonkomponente unterschieden sich lediglich in den eingesetzten Katalysatoren. Der Silikatanteil lag in beiden Komponenten bei rund 30 Prozent. Die beiden Ausgangsstoffe wurden in der Spritzgießmaschine gemischt und unter Druck sowie bei Temperaturen zwischen 100 °C und 200 °C in die Form gespritzt. Die Vernetzung der Anteile dauerte zwischen einer und zwei Minuten.
Die durch die Erprobung gewonnenen Erfahrungen wurden nachfolgend durch FMEA-Analysen ergänzt und führten in weiterer Folge zu speziellen prozesstechnischen Entwicklungen und Anlagenkomponenten. Zum Beispiel wurde die Variante, den Wirkstoff über eine Lösung in Silikonöl als dritte Komponente über die Additivlinie des Mischsystems in die LSR-Mischung einzubringen, zunächst zurückgestellt, da sich der Wirkstoff hier aus der Lösung separierte und es damit über die Produktionszeit hinweg zu einer minderen Sättigung in den Vaginalringen kam. Beste Ergebnisse wurden erreicht, wenn das Wirkstoff-Mikropulver mit dem Silikonöl als Trägermaterial vermischt und dann den beiden LSR-Komponenten zu gleichen Teilen hinzugefügt wurde, bevor diese im Mischsystem zusammenkamen. Das Einbringen des Wirkstoffs in die beiden Komponenten eines Zwei-Strang-Mischsystems erbrachte eine verglichen mit dem Drei-Komponenten-System verdoppelte Prozessstabilität. Darüber hinaus war auch die Wirkstoffverteilung innerhalb der Vaginalringe und zwischen den einzelnen Implantaten homogener als beim Drei-Komponenten-Mischer.
Das notwendige Equipment für die Silikon-Mischung war zum damaligen Zeitpunkt der technisch optimale Stand: Die PFM-Dosieranlage für zwei Komponenten kam vom Projektpartner 2KM. Die Dosierung der Komponenten wurde durch eine Dosierkontrolle überwacht. Aus hygienischen Gründen wurden alle Material führenden Teile wie etwa Folgeplatten oder Schöpfkolbenpumpen aus Edelstahl gefertigt. Sämtliche Prozessparameter der Dosieranlage konnten über die Ethernetschnittstelle zur Qualitätssicherung aufgezeichnet werden. Die beiden Dosierkolben wurden servoelektrisch angetrieben. Die lineare Bewegung erfolgte hierbei mit einer Genauigkeit von 0,001 Millimeter.
Produktion für klinische Tests
Für die Produktion der Wirkstoffimplantate zum Zweck klinischer Tests wurde das 16-fach-Kaltkanalwerkzeug von Rico auf einem durch Arburg konfigurierten elektrischen Allrounder mit integriertem Sechs-Achs-Roboter, spezieller Rein-raumausstattung und gemeinsamer Selogica-Bedienoberfläche eingesetzt. Durch das übergreifende Know-how der Projektpartner sowie deren Expertenwissen bei der Festlegung der Maschinen- und Prozesseinstellungen wurden notwendige Toleranzen bei den wichtigen Prozessparametern zunächst vordefiniert. Danach konnten die exakten Werte über eine statistische Versuchsplanung (DoE oder Design of Experiments) ermittelt werden. Hier werden innerhalb einer Versuchsreihe nicht nur ein, sondern mehrere Faktoren gleichzeitig verändert. Dazu werden Versuchspläne erstellt und ausgewertet.
Durch die hochgenaue Ausführung der Kavitäten des Werkzeugs konnten verglichen mit den Produktspezifikationen durchgängig sehr enge Toleranzen eingehalten werden. Beim Außendurchmesser der O-Ringe lagen die Werte zwischen 55,843 Millimeter und 55,988 Millimeter, was einer sehr geringen Abweichung von 0,145 Millimetern bei einer bekannten Toleranz des eingesetzten Kamerasystems von ± 0,025 Millimetern entsprach. Gleiches gilt für die Kontinuität beim Gewicht der Vaginalringe. So betrug die größte Abweichung zwischen den Kavitäten maximal 20 Milligramm, was für die hohe Präzision der eingesetzten Anlagenkomponenten sowie der Werkzeugherstellung spricht. Interessant war aber vor allem die Feststellung, dass der Prozentanteil des wirksamen Wirkstoffes in den O-Ringen nicht durch den Spritzgießprozess, betrachtet über die ausgewählten Prozessparameter, beeinflusst wurde. Verteilung und Anteil des Wirkstoffes im Vaginalring hängen sowohl von der Mischung und Homogenität der beiden LSR-Komponenten als auch vom Gewicht des Vaginalrings ab.
Die Kombination von Dosiervolumen und Nachdruck war der dominierende qualitätsrelevante Faktor (etwa für einen gleichmäßigen Innendurchmesser der O-Ringe, aber auch für deren Gewicht) über die gesamte Produktionsreihe hinweg. Die Zeiten hatten demgegenüber nur einen sehr geringen Einfluss auf die Teilequalität. Damit konnte die auf Erfahrungswerten basierende Einstellung der Spritzgießmaschine betreffend die kritischen Parametertoleranzen noch enger gefasst werden, um den unerwünschten Effekt der Überspritzung zu verhindern.
Maschinen- und Anlagentechnikstimmen bis ins Detail
Als Kernstück der Anlage kam ein elektrischer Arburg-Allrounder 520 A mit 1.500 kN Schließkraft und Spritzeinheit 400 zum Einsatz. Die Maschine war nicht nur an die LSR-Verarbeitung, sondern auch an die Hygieneanforderungen in der Medizintechnik angepasst, in Edelstahl ausgeführt und mit LSR-Zylindermodul, Vakuumsteuerung und Vakuumpumpe ausgestattet. Der Zuführdruck der Dosieranlage konnte grafisch, Durchfluss und Temperatur der prozessrelevanten Kühlwasserversorgung ebenfalls vollständig überwacht werden.
Zur Reinraumausführung der Maschine gehörten die Details:
- Edelstahlbauweise der Schließeinheit,
- Gekapselter Kniehebel mit Zugangsklappe zum Auswerfer,
- FDA/NSF-genehmigte Schmierstoffe und Öle,
- Einhausung der Wasserverteilung,
- Stutzen und Schnellkupplungen aus Edelstahl
- sowie chemisch vernickelte Aufspannplatten.
Der Allrounder und die gesamte Automatisierung wurden als Reinraumzelle mit Reinluftmodulen inklusive Ionisierung überbaut, die eingesetzten Reinluftmodule erfüllen die Reinraumklasse ISO 3. Der Sechs-Achs-Roboter wurde ebenfalls auf seinen Einsatz im Reinraum angepasst sowie durch einen speziellen Entnahmegreifer und ein Förderband ergänzt. Der Lieferumfang wurde durch Dokumente zur Qualifizierung der Maschine wie etwa Functional Specification, einem Prüfbuch, durch Abnahmeprotokolle, Prüfzertifikate, einem FAT (Factory Acceptance Test), der als Instrument zur Qualitätssicherung bei der Übergabe von Anlagen an den Kunden eingesetzt wird, einem Maschinenhandbuch, einem Reinigungsplan sowie einem Servicevertrag zur Re-Validierung vervollständigt. Insgesamt entsprach die Produktionszelle damit sowohl den Anforderungen der Richtlinien aus ISO 13485 sowie auch den Vorgaben der FDA (Federal Drug Administration, Zulassungsbehörde der USA) und den Richtlinien eines Good Manufacturing Process (GMP).
Werkzeugtechnische Basisfaktoren
Rico hat beim Bau des Werkzeugs die Maßstäbe angelegt, die im Unternehmen für die Umsetzung von LSR- und 2K-Werkzeugen für medizintechnische Applikationen generell gelten. Dazu gehören:
- Die Vermeidung von Unterverteilern und damit von Angüssen durch die Direktanspritzung jeder Kavität,
- Reinraumtauglich beschichtete Isolierplatten zur Vermeidung von Partikeln in der Umgebungsluft. Rico isoliert seine Werkzeuge von außen und reduziert das beheizte Werkzeug-Volumen so auf das notwendige Minimum. Damit lässt sich die Wärmeabstrahlung im Reinraum effizient begrenzen,
- Anschlüsse für Kühlung, Pneumatik usw. aus Edelstahl,
- Wartungs- und schmierungsfreie Werkzeugführungen,
- Verwendung elektrischer Heizungen und damit Vermeidung des Einsatzes von Heizmedien wie etwa Öl,
- Einsatz von Vakuumtechnik, um Entlüftungen zu verhindern und damit die Gratbildung zu minimieren,
- Vermeidung von außen am Werkzeug liegenden Bohrungen und Vertiefungen zur Verbesserung der Werkzeug-Reinigung beziehungsweise zur Verhinderung von Partikelansammlungen,
- Vermeidung von Beschichtungen an Kavitätenteilen,
- Vermeidung der Teileentformung durch Luft zur Verhinderung von Verwirbelungen sowie
- Einsatz von Handlings als Teil von Werkzeugen oder Robotern mit elektrischen Antrieben in reiner Umgebung.
Direkte Teileentnahme aus dem Werkzeug zur Vermeidung von Kontaminationen. Grundsätzlich erscheint gerade im medizintechnischen Sektor der Weg, in einem möglichst frühen Stadium der Produktentwicklung Maschinen- und Werkzeugbauer sowie Automatisierungs- und Vorrichtungshersteller mit den Kunden an einen Tisch zu bringen, absolut richtig, um die individuell passenden Konzepte gemeinsam zu entwickeln. Stichworte sind hier zum Beispiel die spezielle Reinraumausstattung, die Direktablage der Teile auf Förderbänder oder Nestvereinzelungen zur Qualitätskontrolle.
Qualität wird maschinennah gesichert
Die durch die Maschineneinstellung und das hochpräzise Werkzeug mögliche Qualität der Vaginalringe kann durch maschinennahe Kameravermessung der Teile sowie eine 100-Prozent-Spektroskopie zur Ermittlung der einwandfreien Wirkstoffmenge und -verteilung in den O-Ringen sichergestellt werden. Der Wirkstoff gelangt durch eine vorab hergestellte Mischung von Mikropulver und Silikonöl, das den beiden LSR-Komponenten zu gleichen Teilen zugegeben wird, bevor die endgültige Vermischung stattfindet, in die spritzfähige Silikonmasse. Der hochstabile Verarbeitungsprozess geht mit diesen Konfigurations-Eckdaten weit über die Anforderungen einer Qualitätssicherung im industriellen Bereich hinaus.
Komplexe Anlagentechnik
Der deutsche Maschinenbauer Arburg gehört weltweit zu den führenden Herstellern von Spritzgießmaschinen für die Kunststoffverarbeitung mit Schließkräften zwischen 125 kN und 5.000 kN. Einsatzgebiete sind beispielsweise die Produktion von Kunststoffteilen für Automobile, Kommunikations- und Unterhaltungselektronik, Medizintechnik, Haushaltsgeräte und Verpackungen. Vervollständigt wird das Produktprogramm durch Robot-Systeme, komplexe Projekte und weitere Peripherie. Im Rahmen eines integrierten Managementsystems ist Arburg nach DIN EN ISO 9001 und 14001 zertifiziert. Arburg ist mit eigenen Organisationen in 24 Ländern an 32 Standorten und über Handelspartner in mehr als 50 Ländern vertreten. Produziert wird jedoch ausschließlich im Stammwerk in Loßburg (Deutschland) – mit dem Qualitätssiegel „made by Arburg – made in Germany“.
